Эверолимус инструкция по применению

Эверолимус инструкция по применению

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Эверолимус

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Эверолимус

Код CAS

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика. Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0,9. T Cmax — 1–2 ч. T Css — на 4-й день. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Cmax — 6,5–15,7 и 12,3–28,3 нг/мл соответственно; AUC — 44–106 и 72–160 нг•х ч/мл соответственно. При применении в дозах 0,5 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приема очередной дозы) составляет 2,0–6,2 и 2,5–11,7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC (коэффициент корреляции 0,86–0,94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0,5–15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17–73% (зависит от значений концентрации в диапазоне — 5–5000 нг/мл). При приеме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60% и 16% соответственно. Связь с белками — 74%. Объем распределения — 235–449 л; объем распределения (в равновесном состоянии) — 110 л (отклонение 36%). Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма — моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности. Общий клиренс — 8, л/ч (отклонение — 27%). T1/2 — 21–35 ч. Выводится кишечником (80%) и почками (5%). У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно — с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0,49–1,92 кв.м), массы тела (11–77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7,2–12,2 л/ч/кв.м; T1/2 — 19–41 ч. У детей 1–16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м (максимально 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC — 60–114 нг•х ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии — 2,7–6,1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16–70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0,3% в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20%. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.

Показания. Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС .

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст.

С осторожностью. Печеночная недостаточность, ХПН , беременность. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Дозирование. Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4–5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Побочное действие. Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС : часто — повышение АД , лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; нечасто — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто — ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ , ACT, ГГТ .

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4% пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1,2% пациентов).

Передозировка. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие. Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 , является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 , потенциально увеличивающим концентрации ЛС , метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6 , имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4 /Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46–365%) и Cmax — на 82% (25–158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4 ), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC — на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4 ) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Читайте также:  Lactobacillus spp при беременности

Особые указания. Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса — 8 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4 , при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл; 5–8 нед — 700–900 нг/мл; 9–12 нед — 550–650 нг/мл; 13–52 нед — 350–450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес — 125–353; 3-й мес — 46–216; 6-й мес — 22–142; 12-й мес — 33–89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл — на 6-й мес; менее 100 нг/мл — после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС .

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС , необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС .

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС , оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. — Т.2, ч.1 — 568 с.; ч.2 — 560 с.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Фармакокинетика

После приема внутрь C max достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. V d в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла 2 ) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м 2 , T 1/2 — 30±11 ч.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Трансплантация почки
С 0 (нг/мл) ≤3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8-7.7 7.8-15
Отсутствие отторжения 68% 81% 86% 81% 91%
Тромбоцитопения ( 9 /л) 10% 9% 7% 14% 17%
Трансплантация сердца
С 0 (нг/мл) ≤3,5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4-10.2 10.3-21.8
Отсутствие отторжения 65% 69% 80% 85% 85%
Тромбоцитопения ( 9 /л) 5% 5% 6% 8% 9%

Показания активных веществ препарата ЭВЕРОЛИМУС

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Читайте также:  Восстановление микрофлоры полости рта

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

Коды МКБ-10

Код МКБ-10 Показание
Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

Режим дозирования

В качестве средства профилактики отторжения трансплантата рекомендуемая начальная доза для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

В качестве противоопухолевого средства применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут через день. При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза может быть повышена постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина эверолимус следует применять в дозе, которая применялась до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда — гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; иногда — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевых путей; иногда — некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто — отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.

Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, вызванных применением указанных лекарственных средств.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуется профилактика развития цитомегаловирусной инфекции, особенно у пациентов с повышенным риском ее развития.

Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.

В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.

Лекарственное взаимодействие

На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С mах на 58% и AUC — на 63% (данная комбинация не рекомендуется).

Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.

Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.

Современные достижения фармакологической промышленности, позволяет людям обрести новую надежду – победить раковые клетки в организме. К примеру, с помощью лекарства эверолимус.

Успешность его применения позволяет расширять возможности онкологов в проведении химиотерапии злокачественных новообразований, к тому же с селективной избирательностью – воздействие оказывается исключительно на опухолевые клетки, тогда как здоровые ткани не страдают от медикамента. Однако у препарата есть ряд ограничений к введению в организм людей. Поэтому самолечение им запрещено.

Общее описание и торговые названия эверолимуса

Инновационная подгруппа противоопухолевых медикаментов – ингибиторы передачи пролиферативного импульса в клетках – удачно пополнилась новым представителем. Эверолимусу присуще избирательно подавлять серин-треониновый импульс киназы mTOR.

На аптечной полке медикамент представлен в единственном лекарственном варианте – плоские продолговатые таблетки с желтоватым оттенком. На одной стороне имеется оттиск NVR, на другой – LCL и фаска. На изломе определяется беловатая крошка.

Производителем выпускается несколько вариантов таблеток – с разным объемом активного вещества. Минимальная доза эверолимуса – 2,5 мг. Максимальная дозировка достигает 10 мг. В картонной аптечной упаковке таблетки размещены в блистерах по 10 штук – от 2 до 9 блистеров. Торговые названия эверолимуса – «Сертикан» либо «Афинитор».

Иных форм выпуска медикамента – раствор для парентерального введения либо суппозиториев и концентратов для инфузий – не выпускается.

Когда применяют эверолимус

Специалисты рекомендуют препараты с эверолимусом при комплексном лечении следующих патологий:

  • почечно-клеточный распространенный вариант рака, даже с метастатическим процессом и неэффективности предшествующей антиангиогенной терапии;
  • нейроэндокринные обширные по площади новообразования пищеварительной системы, паренхимы легких или же поджелудочной железы;
  • гормонозависимый вариант поражения раком молочной железы, особенно в периоде постменопаузы, в том числе в схеме лечения ингибитором ароматазы либо после проведенного курса воздействия эндокринными медикаментами;
  • гигантоклеточные субэпендимальные астроцитомы, даже ассоциированные с туберозным склерозом – при отсутствии проведения хирургического способа удаления новообразования;
  • ангиомиолипома структуры почки, но не требующая хирургического иссечения очага.
Читайте также:  Пластырь от простатита

Помимо перечисленных, в инструкции по применению показаний для использования медикамента с эверолимусом, в индивидуальном порядке специалисты могут рекомендовать при иных формах опухолей. Самолечение абсолютно недопустимо.

Фармакологический эффект препарата

Сама по себе принадлежность к подгруппе ингибиторов передачи пролиферативного сигнала обусловливает противоопухолевую активность медикамента.

Фармакодинамика

Специфически воздействуя на серин-треониновый комплекс киназы mTOR, блокирует преобразование белков пораженной раком клетки – за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. На этом фоне происходит остановка процесса деления онкоклеток – уже на стадии G1 цикла.

На этом влияние на Т-клетки не останавливается. Одновременно прекращается стимулирование фактора роста пролиферации клеток – как негемопоэтических, так и в равной мере гемопоэтических.

Фармакокинетика

После перорального приема противоопухолевых таблеток пик концентрации в русле крови достигается через 1,5–2 часа. Биодоступность будет выше для диспергируемых таблеток – около 90–92%. Уменьшению этих параметров способствует употребление одновременно жирных блюд. Поэтому прием эверолимуса специалисты рекомендуют с растительной пищей. Взаимосвязь с белками плазмы достигает 74–76%.

Поскольку эверолимус является непосредственно субстратом CYP3F4, а также Р-гликопротеина, то в русле крови он циркулирует в неизмененном виде. Иммуносупрессивная активность метаболитам не свойственна. Выведение из организма осуществляется преимущественно с каловыми массами, в меньшей степени – с мочой.

Инструкция по применению эверолимуса

Пероральный прием медикамента, как производитель это указывает в инструкции, должен происходить однократно в сутки – лучше в одни и те же часы и натощак либо после легкого завтрака. Таблетку необходимо проглатывать без предварительного измельчения. Можно запивать небольшим количеством воды или морсом.

Если стандартный способ приема противоопухолевого препарата невозможен – онкобольному затруднительно проглотить лекарственное средство – допустимо растворить таблетку в воде и принять суспензию. Химиотерапию продолжают до сохранения клинического эффекта, либо до появления признаков токсичности от действующего вещества эверолимуса.

  • стартовая дозировка медикамента 10 мг в сутки;
  • при появлении симптомов медикаментозной интоксикации объем эверолимуса снижают вдвое;
  • на всем протяжении химиотерапии требуется контроль функциональной активности почечных клубочков;
  • онколог, проводящий лечение препаратом, должен постоянно контролировать самочувствие онкобольного и своевременно корректировать дозировку медикамента.

Нарушать инструкции врача и самостоятельно изменять дозы или кратность приема лекарства от рака недопустимо.

Противопоказания и побочные эффекты

Подгруппа противораковых медикаментов имеет свой ряд ограничений к использованию. Так, у эверолимуса в перечне противопоказаний присутствуют:

  • декомпенсация функции гепатоцитов;
  • детский возраст онкобольных – до трех лет;
  • беременность, а также период лактации;
  • одновременное использование с мощными индукторами изофермента CYPR3A4;
  • повышенная восприимчивость к компонентам медикамента;
  • непереносимость эверолимуса.

С максимальной осторожностью проведение терапии лекарством допустимо у лиц перед хирургическим вмешательством или же с непереносимостью лактозы.

Взаимодействие с противовирусными средствами – подавление активности ВИЧ – недопустимо. Отдельные фитолекарства, к примеру, зверобой, способны снижать концентрацию действующего вещества в русле крови. Обратным будет эффект от употребления блокаторов кальциевого канала, противогрибковых средств, а также макролидов.

С этиловым спиртом в любой его форме – даже настойки целебных трав – эверолимус сочетать нельзя из-за высокой токсичности для организма подобной комбинации. При передозировке медикамента поступали жалобы на расстройства самочувствия в виде:

  • повышения параметров давления;
  • венозного тромбоза;
  • диспепсических расстройств;
  • пневмоний и пневмонитов;
  • дерматовысыпаний;
  • миалгий/артралгий;
  • снижения скорости регенерации тканей.

Химиотерапию прекращают, если тяжесть побочных реакций не позволяет принимать препарат.

Состав и полезные свойства

В каждой таблетке активным веществом является непосредственно эверолимус – в дозах 2,5 мг, а также 5 или 10 мг. Именно ему присуще подавлять рост раковых клеток и оказывать ингибирующее воздействие на механизмы их деления.

Вспомогательными компонентами в инструкции перечислены лактоза безводная, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, а также магния стеарат и бутилгидрокситолуол. Их задача в составе медикамента – поддерживать и усиливать противоопухолевые свойства эверолимуса.

Полезные свойства при приеме таблеток:

  • уменьшение размеров злокачественного новообразования;
  • прекращение роста мутировавших клеток;
  • предупреждение метастазирования – появления вторичных раковых очагов;
  • увеличение сроков пятилетней выживаемости;
  • повышение качества жизни онкобольных.

В целом физико-химические свойства эверолимуса позволяют достичь поставленных врачом задач – не допустить выхода опухоли за пределы одного органа, а также подавить раковую активность на клеточном уровне.

Цена препаратов с эверолимусом

Приобрести таблетки с эверолимусом можно в специализированных отделах аптечных сетей, у которых имеется лицензия на подобную фармакологическую деятельность. В мелких аптеках данное лекарство не представлено. Для отпуска медикамента онкобольному провизор поинтересуется рецептом от врача, в котором должны быть указаны все важные сведения – наименование МНН активного вещества, его дозировка и количество таблеток, а также способ и кратность их приема.

Вариабельность расценок на противоопухолевое средство объяснимо различным объемом активного компонента. Так, 2,5 мг препарата в упаковке обойдется покупателю в аптеке в 93–95 тысяч рублей, тогда как за таблетки 5 мг придется заплатить 123–125 тысяч рублей. Дороже всего лекарство по 10 мг – 170–175 тысяч рублей.

Имеется возможность оформления покупки лекарства от рака в интернет-аптеках. Достаточно зайти на официальный сайт производителя и ознакомиться с предлагаемой информацией об эверолимусе. Затем заполнить бланк заказа – указать способ оплаты покупки, адрес доставки. Однако у этого способа покупки имеется ряд нежелательных последствий. Одним из них является высокий риск столкновения с интернет-мошенниками. Другой же – получение некачественного медикамента.

Сроки годности и условия хранения

Сохранить фармакологическую противораковую активность лекарствам помогает правильно созданные условия для их хранения. Так, упаковку с таблетками с эверолимусом рекомендуется держать в закрытом шкафу на полке при температуре в помещении не более 25–30 градусов и обычной влажности воздуха.

Важно проследить, чтобы прямые солнечные лучи не попадали на картонную упаковку медикамента, поскольку они могут изменить химическую структуру активного вещества лекарства.

Если в семье имеются маленькие дети, то следить за условиями хранения препарата необходимо еще тщательнее. Таблетки не должны быть доступными для малышей. Они могут нанести непоправимый урон их организму – лекарственное отравление иногда даже может быть с летальным исходом.

Аналоги лекарства

С содержанием эверолимуса на фармакологическом рынке представлено два медикамента – «Сертикан», а также «Афинитор». Они имеют идентичную противораковую активность.

Если у онкобольного индивидуальная непереносимость этих лекарств против рака, то специалисты будут подбирать схему химиотерапии из медикаментов со схожими фармакологическими свойствами, но иным составом, например:

Тем не менее необходимо помнить, что каждый из перечисленных противоопухолевых препаратов имеет свой механизм подавления раковой деятельности в очаге, а также показания/противопоказания к приему.

Отзывы о лечении

Лучшие препараты против рака – это минимум побочных эффектов, но с максимальной их противоопухолевой активностью. Этим требованиям полностью соответствует вещество эверолимус. Практика его использования онкологами подтверждает – очаг рака уменьшается намного быстрее, чем от иных лекарств. Больными переносится хорошо.

Алина Викторовна, 47 лет, онколог

Главная заповедь онкологов – назначить лекарства так, чтобы нанести минимальный урон здоровью онкобольного, но полностью подавить опухолевую активность в очаг, стало намного проще соблюдать после появления эверолимуса. Механизм его воздействия изучен довольно хорошо, равно как свойства и противопоказания. Препарат допустимо принимать, пока сохраняется терапевтическая эффективность.

Игорь Львович, 54 года, химиотерапевт

Недавно у меня в груди нашли опухоль. Однако вмешательство проводить уже поздно. Поэтому специалист рекомендовал мне пероральный прием таблеток с эверолимусом. Переношу их нормально, побочных реакций не отмечала. Надеюсь, что благодаря им мне удастся справиться с новообразованием.

Виктория Сергеевна, 41 год

В нашей семье от раковых болезней погибло несколько человек. Я поэтому слежу за своим здоровьем особенно тщательно – ежегодно полностью обследуюсь в поликлинике. В этом году у меня был обнаружен очаг с раком в поджелудочной железе. Операцию специалист сказал, что сделать невозможно, рекомендовал ежедневно пить таблетки с эверолимусом. Стоимость упаковки меня, конечно, удивила. Однако жизнь мне дороже. Приобрела по рецепту в аптеке и начала курс лечения. Руки опускать не собираюсь. Считаю, что у меня все нормализуется – раку меня не сломить. К тому же меня активно поддерживают мои дети, помогают пережить трудное время.

Инесса Константиновна, 56 лет

Мы будем очень благодарны, если вы оцените ее и поделитесь в социальных сетях

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector